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Fenilcetonúria:

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença metabólica autossômica recessiva, afetando aproximadamente 1 em cada 10.000 indivíduos da população caucasiana. O gene responsável pela PKU, o fenilalanina hidroxilase (PAH), foi clonado e sequenciado, apresentando mais de 170 mutações diferentes. A frequência das mutações encontradas em pacientes com PKU mostra diferenças interpopulacionais importantes. São poucos os dados de PKU relativos à população brasileira, assim como em populações negras. Não há dados sobre população indígena. Desta forma este estudo vem contribuir para a determinação das frequências destas mutações em uma região brasileira não estudada, a população do estado de Minas Gerais.

 

Aspectos Clínicos:

Esta doença genética causa um distúrbio no desenvolvimento cerebral pós natal, resultando em graus variáveis de retardo mental em crianças não tratadas, diminuição da pigmentação cutânea e eczema, crises convulsivas e urina com odor característico, resultado da excreção de fenilcetonas na urina. Catarata e calcificações cerebrais também podem ser encontradas na PKU não tratada (Woo e cols., 1983, OMIM). Outra consequência importante da fenilcetonúria é a condição chamada "hiperfenilalaninemia materna" ou "PKU materna". É caracterizada por alterações do desenvolvimento fetal observada em filhos de mulheres com PKU que não fazem restrição dietética durante a gestação. A sintomatologia varia de retardo mental, malformações congênitas múltiplas, até morte intra uterina. A frequência de anormalidades congênitas aumenta com o aumento dos níveis de fenilalanina no sangue materno (Woolf e cols., 1975; OMIM). O tratamento deste distúrbio genético consiste em uma dieta pobre em fenilalanina. A resposta é usualmente boa prevenindo geralmente um retardo mental. Entretanto, apesar do tratamento precoce, as crianças com fenilcetonúria apresentam valores de QI mais baixos do que o esperado, quando comparados com valores normais, dificuldade no aprendizado, além de dificuldades psicológicas e emocionais na adolescência e na juventude. (Levy, 1989; Scriver e cols., 1995).

 

Aspectos Moleculares:

O gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) foi clonado e sequenciado, e está localizado no cromossomo 12, em 12q22-24.1 (Lidsky e cols., 1984, OMIM 261600), sendo composto de 13 exons, distribuídos em um segmento genômico de 90 Kb (Holfman e cols., 1991). A enzima PAH parece ser constituída de duas cadeias de polipeptídeos cada uma com peso molecular de aproximadamente 54.000 Kd. Formas multiméricas de PHD já foram identificadas, sugerindo a existência de uma forma tetramérica da enzima (Barranger e cols., 1972). Embora sua estrutura tridmensional ainda não tenha sido completamente determinada, é provável que a enzima humana seja multihomopolimérica (Woo e cols., 1974; Scriver, 1995). Até a presente data, mais de 328 mutações no gene da PAH foram identificadas. Em muitos casos foram encontradas fortes associações entre as mutações e haplotipos de RFLP (polimorfísmos do tamanho dos fragmentos de restrição), definidos por sete polimorfismos dialélicos, e um sistema de VNTR (Variação do número de repetições em tandem), no gene da PAH (Eisensmith e Woo 1992). Haplotipos STR (polimorfismos de pequenas repetições em tandem), foram encontrados no íntron 3 do gene da PAH (Gostsov e cols., 1993). As mutações no gene que codifica a enzima PAH, ou causam ausência total da função da enzima PAH, ou estão associadas com uma atividade residual “in vitro”que varia de 2% a 7% (Guldberg e cols., 1998). Estas mutações são dos seguintes tipos (Nowacki e cols., 1998):

 a) mutações de sentido trocado, com uma frequência de 60%

 b) mutações sem sentido, com uma frequência de 6%

c) mutações em sítios de processamento e maturação de mRNA, com uma frequência de 13%.

 

Tratamento:

Controle alimentar com dieta especial à base de leite e alimentos que não contenham fenilalanina, sob rigorosa orientação médica, para que o bebê fique bom e leve uma vida normal.

 

Incidência:

Estima-se que um em cada 10 mil recém nascidos é portador de fenilcetonúria.  

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